Laborjournal 2018-01/03

| 3/2018 28 Serie Tuberkulose tötet weit über eine Million Menschen pro Jahr weltweit; problematisch ist vor allem die Situation im südlichen Afrika sowie in Osteuropa und Zentralasien. Ein si- cher wirksamer Impfschutz gegenTuberkulose (TB) fehlt, allerdings wird in Ländern mit ho- her Inzidenz eine Lebendimpfung mit dem abgeschwächten Mykobakterien-Impfstamm Bacillus Calmette-Guérin (BCG) durchgeführt. BCG schützt aber kaum gegen Lungen-TB, in jedem Fall ist der Impfschutz hochgradig va- riabel und unvorhersehbar. Weltweit sucht man daher seit Jahren nach einer verbesser- ten TB-Impfung. Moment, der Narr interessiert sich für TB? Ehrlich gesagt, erst seit das British Medi- cal Journal vor ein paarWochen eine Untersu- chung veröffentlicht hat ( BMJ 360: j5845), in der schwerwiegendeVorwürfe gegen Forscher und deren Universität erhoben werden: Inte- ressenskonflikte, Tierexperimente von fragli- cher Qualität, selektive Verwendung von Da- ten, Täuschung der Förderer und Ethikkom- missionen bis hin zur Gefährdung von Studi- enteilnehmern. Es gab auch einen Whistleblo- wer – er musste seine Koffer packen. Das Ganze spielt in Oxford, an einem der angesehensten virologischen Institute der Erde, die Studie selbst wurde an Säuglingen der ärmsten Bevölkerungsschichten Südafrikas durchgeführt. Eine explosiveMischung, die ich hier näher beleuchten möchte, da wir viel da- raus lernen können: Über die ethische Dimen- sion präklinischer Forschung und die verhee- renden Folgen; darüber, welche Qualitätsmän- gelTierexperimente und deren selektiveVeröf- fentlichung haben können; über die wichtige Rolle systematischer Reviews von präklinischer Forschung; und letztlich auch über das Ver- sagen von Kommissionen und Behörden, in- formierte Entscheidungen zu klinischen Stu- dien zu treffen. AmAnfang stand, wie es sich für eine spek- takuläre Story gehört, eineTop-Publikation: Ei- ne Phase-I-Studie, publiziert in NatureMedici- ne . Die Autoren vom Jenner Institute in Oxford berichteten darin, dass man die unbefriedi- gendeWirkung der herkömmlichen BCG-Vak- zine auf das Immunsystem deutlich steigern kann. Und zwar durch eine gleichzeitige Imp- fung („ Booster -Impfung“) mit einem anderen Antigen des Tuberkulose-Bakteriums namens Ag85A, exprimiert von einem modifizierten Vaccinia-Virus (dann MVA85a genannt). Dies war ein Durchbruch, und eine effizientere Tu- berkuloseimpfung schien in greifbarer Nähe. Man führte Tierexperimente in verschie- densten Spezies durch, von der Maus über das Rind bis zum Makaken als Primaten-Mo- dell. Die Ergebnisse, soweit veröffentlicht, be- feuerten die Hoffnung auf eine neue Ära der TB-Prophylaxe noch weiter. Schließlich schloss die Universität Ox- ford einen Vertrag mit einer Biotech-Firma zur weiteren Entwicklung und Vermarktung. Die Universität wie auch die Mitglieder des Forscherteams wurden Shareholder . Förder- geber von Wellcome Trust bis Bill and Melin- da Gates Foundation zeigten sich spendabel, es flossen insgesamt Fördermittel von über 40 Millionen Pfund. Nun war noch die Sicherheit und Effizi- enz im Menschen zu zeigen, und man wähl- te logischerweise eine Weltregion mit hoher TB-Inzidenz. Diese fand man in Südafrika. Am Ende lief die Studie folglich an 2.900 Säuglin- gen aus einer Region, in der zwei bis drei Pro- zent der Kinder eine klinischmanifeste Tuber- kulose entwickeln. Und sie wurde mit sämt- lichen Genehmigungen und nach allen Re- geln der Kunst durchgeführt: Genehmigung durch alle Behörden inklusive Ethik, randomi- siert, kontrolliert, verblindet. Aber: Sie verlief negativ! MVA85a reduzierte die TB-Rate der geimpften Kinder nicht . Nun sind negative (besser eigentlich: neu- trale ) klinische Studien leider keine Selten- heit. Aber hier war die Enttäuschung beson- ders groß – und hatte dramatische Folgen.War doch die Ausgangslage aus denTierversuchen (vier Spezies, inklusive Primaten!) scheinbar so vielversprechend wie selten zuvor. Die Bill and MelindaGates Foundation , der weltweit größte Förderer der Erforschung von Infektionskrank- heiten in Entwicklungsländern, fasste darauf- hin den Entschluss, sich aus dieser Form der translationalen Forschung ganz zurückzuzie- hen! DennTierexperimente sind ja offensicht- lich nicht prädiktiv für den Menschen! Aber stimmt das wirklich? Einmethodisch hochwertiger systematischer Review der tier­ experimentellen Evidenz, auf der die Studie in Südafrika basierte, kam tatsächlich zu einem verheerenden Urteil. Die Qualität der diversen Studien war niedrig (keine Randomisierung, Verblindung,...), die Fallzahlen zu niedrig. Die Meta-Analyse fand keinen Hinweis auf eine Wirksamkeit von MVA85a imTier. Schlimmer noch: Bei den Primaten sah es sogar so aus, als könnte die Booster -Impfung schädlich sein. Vonmangelnder Übertragbarkeit vonTier auf Mensch kann also keine Rede sein: Keine Wirkung beimTier, keine beimMenschen! Die Von Mäusen, Makaken und Menschen Einsichten eines Wissenschaftsnarren (9) »Am Anfang stand, wie es sich für eine spektakuläre Story ge- hört, eine Top-Publikation.« Richtig übel wird es, wenn sich mangelnde Qualität in präklinischen Studien bis zu verheerenden Ergeb- nissen in Tests am Menschen hoch- schaukelt – findet unser Narr. Und referiert einen aktuellen Fall. »Es gab auch einen Whistleblower – er musste seine Koffer packen.«

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