Laborjournal 2020-12

| 12/2020 38 Wirtschaft Adoptive T-Zell-Therapien sind durchaus beeindruckend, aber auch nichts wahnsin- nig Neues. Mit Kymriah (Tisagenlecleucel oder CTL019, Novartis) zur Behandlung von speziellen Lymphomen und Leukämien so- wie Yescarta (Axicabtagen-Ciloleucel oder KTE-C19, Gilead Sciences), ebenfalls gegen spezielle Lymphome, sind sogar bereits zwei CAR-T-Zell-Therapien in den USA und der EU zugelassen.Warumalso haben sich imAugust dieses Jahres vier Geldgeber zusammenge- tan und sagenhafte 66 Millionen Euro in ein kleines Berliner Biotech-Start-up und ihre T-Zell-Technologie investiert? Zur Klärung der Frage lohnt sich ein Blick auf die Krebsarten, die Kymriah und Yescarta bekämpfen: Maligne Lymphomeund Leukämi- en, also bösartig veränderte Blutzellen. Beide Therapien fokussieren sich mithilfe ihrer chi- mären Antigen-Rezeptoren (CAR) auf den B- Zell-Marker CD19. Der Rezeptor besteht aus einem Antigen-bindenden Antikörperfrag- ment (hier gegen CD19), welches über eine transmembrane Domäne mit dem intrazellu- lärenTeil verbunden ist, der wiederumbei An- tigenbindung die T-Zell-Aktivierung initiiert. Andere Therapieansätze knöpfen sich T- Zell-Rezeptoren (TCRs) vor. Isolierte T-Zellen eines Krebspatienten werden mit Genen für tumorspezifischeTCRs ausgestattet, vermehrt und wieder refundiert. Der Bauplan für diese TCRs kann beispielsweise aus tumorreaktiven Spenderzellen gewonnen werden. Aber auch hier liegt der Forschungsfokus auf hämatolo- gischen Erkrankungen.„Bei soliden Tumoren gibt es bisher noch keinen vergleichbaren Er- folg“, sagt Elisa Kieback im Gespräch mit La- borjournal .„Wir denken, dass das unter ande- rem an der Qualität beziehungsweise amDe- sign der T-Zell-Rezeptoren liegt.“ Die Immuno- login ist Geschäftsführerin und Mitgründerin vonT-knife, so der Name des großzügig finan- zierten Start-ups aus Berlin. T-knife entwickelt ebenfalls T-Zell-Therapien, aber gegen solide Tumoren. Und die haben es in sich. Solide Tumoren sind anders Die sogenannte Tumor-Mikroumgebung ( tumormicroenvironment ) ist bei solidenTumo- ren anders als bei Lymphomen oder leukämi- schen Zellen. Es gibt eine kompakte Struktur mit Stroma und Blutgefäßen. Vereinfacht ge- sagt ist so ein solider Tumor ein eigenes, kom- plexes Organ. Und diese Struktur erschwert den therapeutisch eingesetzten T-Zellen ih- re Arbeit, denn sie erreichen einfach nicht al- le Krebszellen. Aber es gibt auch Vorteile gegenüber hämatologischen Krebsarten – und die lie- gen auf der Zelloberfläche. Wie bereits er- wähnt stürzen sich die bereits zugelasse- nen T-Zell-Therapien auf CD19. Dieser Mar- ker ist allerdings nicht tumorspezifisch.„Man nimmt also in Kauf, dass die Therapie nicht nur die CD19-positiven malignen Zellen eli- miniert, sondern auch gesunde B-Lympho- zyten“, sagt Kieback. „Solide Tumore hinge- gen haben oft Eigenschaften von beispiels- weise Herz- oder Lungengewebe.“ Nun kön- ne ein Mensch zwar ganz gut ohne B-Zellen leben, aber nicht ohne Lungenepithel. Des- halb braucht es für den Angriff auf solide Tu- moren einen spezifischen Marker. Den hat T-knife mit MAGE-A1 ( Melano- ma-associated Antigen 1 ) in der Pipeline. Was genauMAGE-A1 samt seinenVerwandten aus der Gruppe der Cancer/Testis -Antigene ma- chen, weiß keiner so genau. Aber sie werden – wie der Name verrät – auf Tumoren und Ho- dengewebe exprimiert. Nun ist es so, dass Spermatozyten, also Spermien-Vorläuferzel- len, nicht vom Immunsystemangegriffenwer- den. Man sagt, sie sind immunprivilegiert. Für T-Zellen, die gegen MAGE-A1 scharf gemacht werden, bleibt demnach nur noch Tumorge- webe als Angriffsziel. „Deswegen geht man Humane T-Zell-Rezeptoren für die adoptive T-Zell-Therapie – made by Berliner Mäusen. T-knife verspricht affinere und spezifischere Rezeptoren gegen solide Tumoren. Dieser neue Ansatz weckt das Interesse von Investoren – und die Hoffnung auf nebenwirkungsärmere Krebstherapien. Aus der Maus Firmenporträt: T-knife, Berlin Transgene Maus, die T-Zellen mit humanen Oberflächenrezepto- ren produziert, welche ihrerseits das Tumor-Antigen MAGE-A1 erkennen. Foto: SFB-TR 36

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