Laborjournal 2021-06

| 6/2021 40 WIRTSCHAFT Aller guten Dinge sind drei TRIFUNKTIONALE ANTIKÖRPER I Aktuell sind zahlreiche therapeu- tische Antikörper bereits zugelas- sen, das Paul-Ehrlich-Institut zählt allein 112 monoklonale. Haupt- sächlich für die Krebstherapie sind zudem inzwischenmehr als zehn Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Antibody Drug Conjugates , ADC) erlaubt. Weitere potenzielle Antikör- per-basierteTherapeutika befinden sich in Phase-3-Studien oder kurz vor der Zulas- sung. Das sind beeindruckende Zahlen. Was aber in der Auflistung komplett fehlt, sind sogenannte trifunktionale Antikörper. Das war nicht immer so, denn mit Removab war ein solcher therapeutischer Antikörper be- reits 2009 zugelassen worden – jedoch wur- de er 2017 aus wirtschaftlichen Gründen wie- der vomMarkt genommen (Genaueres hierzu im Interviewauf S. 42) . Dennoch scheint es, als sollte es nicht bei der„Nullnummer“ bleiben: Heute sindwieder einige Kandidaten auf dem Weg in klinische Studien – und das liegt unter anderem an der Beharrlichkeit der Entwickler. Was genau trifunktionale Antikörper von anderen unterscheidet, verrät bereits der Na- me: Sie haben drei funktionale Bindestellen. Während konventionelle Antikörper in der Re- gel über die variablen Regionen – also die bei- den Ärmchen – nur ein Antigen binden, sind trifunktionale Antikörper quasi Hybride, die mit ihren zwei Ärmchen jeweils unterschiedli- che Antigene binden.Wie andereVoll-Antikör- per weisen trifunktionale Antikörper zudem einen intakten Fc-Teil auf. Wenn wir beim Ex- tremitäten-Vergleich bleiben, ist das der An- tikörper-Fuß. Über den kann der Antikörper etwa an Fcγ-Rezeptoren binden. Bekanntestes Beispiel für einen trifunktio- nalen Antikörper ist Catumaxomab, der 2009 unter demNamen Removab von der Planeg- ger Trion Pharma gemeinsam mit Fresenius Biotech auf den Markt gebracht wurde. Ein- gesetzt wurde der Antikörper bei malignem Aszites, einer Krebs-bedingten Bauchwasser- sucht. Tumoren der Eierstöcke sowie der Lun- ge oder des Magens streuen mitunter in das Peritoneum, also den Bauchraum. Krebszel- lenwiederumproduzieren oftWachstumsfak- toren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor ), die Gefäßwände durchgängiger ma- chen. Außerdem ist bei einer solchen Erkran- kung meist der Abfluss von Lymphflüssigkeit gestört. Deshalb sammelt sich mehr Flüssig- keit als normal im Bauchraum, was unter an- derem starke Schmerzen und Erbrechen zur Folge hat. Generell ist die Überlebensprogno- se zu diesem Zeitpunkt bereits schlecht und liegt eher bei Wochen als Monaten. Halb Maus, halb Ratte Als Standardtherapie bei malignem Aszi- tes gilt die Parazentese, also das Entfernen der Flüssigkeit aus dem Peritoneum. Erst wenn dies nicht mehr ausreichend half, kam Catu- maxomab zumEinsatz undwurde dann direkt in die Bauchhöhle infundiert. Der Antikörper reduzierte die intraperitonealeTumorlast und verlängerte den Zeitpunkt bis zur nächsten Parazentese oder schenkte den Patienten in einigen Fällen sogar weitere Lebenswochen. Als trifunktionaler Antikör- per bindet Catumaxo- mab drei unterschied- liche Ziele. Eines ist EpCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule ), ein Transmembran-Glyko- protein, das auf zahlrei- chen Karzinomen überexpri- miert wird und deshalb als Epi- thel-Krebsmarker gilt. Dementspre- chend funktioniert Catumaxomab aus- schließlich bei EpCAM-positiven Karzinomen. EpCAM wird mit einem der beiden variablen Antikörper-Ärmchen gegriffen. Das andere konzentriert sich auf CD3, den T-Zell-Rezep- tor-Korezeptor. Der Fuß dockt über seinen Fc- Teil relativ unspezifisch am Fcγ-Rezeptor ak- zessorischer Zellen an – wie etwa Makropha- gen, Natural-Killer (NK)-Zellen oder dendriti- schen Zellen. Bemerkenswert ist, dass die eine Hälfte des Antikörpers – also eine schwere mit pas- sender leichter Kette – aus der Maus stammt, die andere aus der Ratte. Der Grund für diese ungewöhnliche Kombination liegt imHerstel- lungsprozess. Monoklonale Antikörper wer- den in Hybridomen exprimiert, also in (so gut wie) unsterblichen Fusionszellen aus Antikör- per-produzierenden B-Zellenmit Myelomzel- len. Für trifunktionale Antikörper müssen nun Anti-EpCAM-produzierende Hybridome mit Anti-CD3-produzierenden Hybridomen ver- schmolzen werden. Es entstehen Hybrid-Hy- bridome oder sogenannte Quadrome. Sind beide eingesetzten Hybridome aus der Maus, können sich alle Antikörper-Ketten lustigmit- einander verknüpfen, wie es gerade passt. Das hat zur Folge, dass der Experimentator mit ei- ner Unmenge an Fehlpaarungen konfrontiert wird. Fusioniert er aber ein Maus-Hybridom mit einem Ratten-Hybridom, suchen sich die Maus-schwere-Ketten brav Maus-leichte-Ket- ten und die Ratten-Pendants verhalten sich ebenso, so dass sich zumindest die eine Hälf- te des gewünschten Produkts relativ zuver- lässig und freiwillig zusammensetzt. Es müs- sen also deutlich weniger Zellen gescreent werden, um eine korrekte Paarung und so- mit den gewünschten trifunktionalen Anti- körper zu erhalten. Trifunktionale Antikörper sind eher Exoten im Therapeutika-Zoo. Schließlich ist ihr stürmisches Potenzial nur schwer zu bändigen. Dem bayrischen Antikörper-Entwickler Trion Pharma war dies zwar schon vor mehr als zehn Jahren gelungen, dennoch währte der Ausflug auf die öffentliche Bühne nur kurz. Jetzt soll‘s laut Ex-Chef Horst Lindhofer ein zweiter Anlauf richten – mit neuer Firma, neuer Indikation und ganz viel Überzeugung. Modell eines trifunktionalen Antikörpers aus Foto: dem 3D-Drucker Biological Models

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